AIプログラム「エンティティ」として知られる悪意ある人工知能のソースコードの鍵を回収してから2か月後、IMFエージェントでありチームのリーダー、イーサン・ハントとグレースは、かつてエンティティの主要な人間代理人であった因縁の敵・ガブリエルを追ってパーティーに潜入する。しかしガブリエルは逆に彼らを捕らえ、鍵をイーサンに奪われた為にエンティティに見捨てられたことを明かし、イーサンに「ラビット・フット」であることが判明したコア・モジュールを沈没したロシアの潜水艦セヴァストポリから回収するよう強要する。これにより、ガブリエルはエンティティのソースコードを制御できるようになり、イーサンにはできることが分かっていたからだが、イーサンは自殺をするふりをしてその危機を脱出する。ガブリエルのかつての副官であるパリスが連行されている所を、イーサンとグレースはIMFエージェントのベンジー・ダンが助けてだして、警護に付いていた以前イーサン逮捕の任務を負っていたCIAエージェントのドガにも協力を要請する。彼らはガブリエルがエンティティと交信するために使用した装置を発見、それはイーサンに来たるべき核による終末のビジョンを示す。イーサンは、エンティティが物理的に生き残るためには南アフリカの安全なデジタルバンカーにアクセスする必要があることに気付く。
イーサンはチームを派遣してセヴァストポリの座標を捜索する一方、病気のルーサー・スティッケルと再会し、ガブリエルがロンドンに仕掛けた核兵器の解除にあたる。ルーサーは、ハードドライブにロードされたエンティティ用のマルウェア「ポイズン・ピル」を開発したが、ガブリエルに盗まれたことを明かす。ルーサーは自らを犠牲にして、通常爆弾の起爆装置の一つを先制的に作動させ、核爆弾を解除する。イーサンはアメリカ政府に投稿し、マウント・ウェザーに連れて行かれ、エンティティによる世界の核システムへの支配力が高まっていることから、エリカ・スローン米大統領がイーサンに協力を要請する。エンティティが世界規模の攻撃を開始し次々と核保有国の兵器庫のコントロールを奪うなか、イーサンはCIA長官ユージーン・キトリッジの反対を押し切って、スローン大統領を説得し、72時間の猶予をもらって、潜水艦セヴァストポリの位置を特定し、コア・モジュールを回収する許可をもらう。
イーサンが北太平洋で航空母艦ジョージ・H・W・ブッシュに同乗し、沈没したセヴァストポリへの潜水を行う一方、グレース、ベンジー、パリス、ドガはセヴァストポリの沈没を検知したソナーアレイがあるベーリング海のセント・マシュー島へ向かう。彼らはそこで、数十年前にCIA本部へ侵入してデータを盗んだために、責任を取らされてこの島に追放された元CIA分析官ウィリアム・ドンローと出会う。ドンローはソナーの信号を認識した後、セヴァストポリの座標はデータに残さず、記憶していることを明かす。グレースとドンローの妻タペッサがロシアの特殊部隊から逃げようとして、ベンジーとパリスとドガが銃撃戦で食い止めている間、ドンローはイーサンとチームに座標を送信する。
イーサンは座標を受け取り、セヴァストポリへ潜水して「ポドコヴァ」モジュールを回収するが、誤って大陸棚で止まっていたセヴァストポリの残骸を海底に滑り落ちさせてしまう。空気供給が途絶え、間一髪で難を逃れたイーサンは浮上中に溺死するが、グレースとタペサによってポータブル減圧室で蘇生される。IMFチームと再会したイーサンは彼らにポドコヴァにポイズン・ピルを差し込み、エンティティを騙して物理ドライブにダウンロードさせ、外界から隔離する計画を説明し、ガブリエルが既に南アフリカのバンカーでポイズン・ピルを持って待機しており、イーサンにモジュールを引き渡させることでエンティティを制御しようとしていると話す。
チームは南アフリカのバンカーに到着するが、そこはガブリエルと仲間以外誰もいない状態で放棄されていた。ガブリエルは時限式核兵器を露わにし、モジュールを要求する。イーサンは、ガブリエルがルーサーから奪ったマルウェアのポイズン・ピルをポドコヴァに差し込むこんで制御することに同意するが、エンティティの制御を米国政府に委ねたいCIA長官キトリッジが特殊部隊を率いて乗り込んできて、引き渡しが妨害する。ガブリエルの部下とCIAの特殊部隊との銃撃戦で核爆弾は起動し、ガブリエルはイーサンに追われることを承知で逃げる。パリスは重傷を負ったベンジーの緊急手術を行い、ベンジーはグレースにエンティティを捕らえるバンカーのシステムを再起動する手順を指導する。ルーサーと同様に、ドンローは起爆装置を先に作動させて爆発を阻止しようとするが、その前に解除を手伝ってくれてる ドガと妻のタペッサが安全な場所に避難する為の10秒を計算して解体する。エンティティが世界の核兵器を完全に制御し、核戦争を阻止するために大統領に閣僚は核保有国の主要都市への先制攻撃を進言するが、大統領はイーサンがエンティティを止めてくれることに賭ける。複葉機で逃げるガブリエルを、イーサンは別の複葉機を奪って追跡し、空中でガブリエルの飛行機に乗り込む。ポイズン・ピルを奪われたガブリエルはコックピットから投げ出され、パラシュートを作動させようとて、尾翼に頭を打って死ぬ。
イーサンは2つ目のパラシュートを見つけ脱出、落下しながらポイズン・ピルをモジュールに差し込み、グレースは全ての核兵器が発射されようとしているなか、エンティティを物理ドライブにダウンロードして、エンティティに気付かれる0.1秒の間に取りだし、エンティティを世界のネットワークから外部に移動させることに成功する。 パラシュートで無事、降下したイーサンは、キトリッジおよびCIAのジャスパー・ブリッグスに発見される。キトリッジはイーサンがセヴァストポリの破壊されたモジュールを手渡したことに苛立ち、一方ジャスパーは実はイーサンの元チームリーダーであったジム・フェルプスの息子、ジム・フェルプス・ジュニアだったのだが、父親を裏切り者として暴露し殺害したイーサンと和解する。IMFチームはロンドンで再会し、グレースはエンティティを格納したドライブをイーサンに渡し、チームメンバーはそれぞれの道を歩む。
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